ПАРТНЕРЫ

СТАТЬИ

Malassezia pachydermatis и кожное заболевание у собак

Ross Bond, BVMS, PhD, DVD, MRCVS, DipECVD

Королевский Ветеринарный Колледж, Лондонский Университет, Великобритания

Росс Бонд - лектор по ветеринарной дерматологии кафедры дерматологии Отдела по терапии и хирургии мелких домашних животных Королевского Ветеринарного Колледжа Лондонского Университета, Великобритания.

основные положения

• М. pachydermatis - липофильный дрожжевой грибок, размножающийся монополюсным почкованием, который можно изолировать с кожи и слизистых участков здоровых собак.
• При некоторых условиях пролиферация М. pachydermatis, по-видимому, связана с развитием дерматита и/или наружного отита.
• Факторы, благоприятствующие развитию явной грибковой инфекции в некоторых случах не совсем ясны, но выявлена предрасположенность к ней некоторых пород и диагностированы сопутствующие заболевания.
• При этом заболевании обычно наблюдают зуд, эритему, шелушение кожи, жирную себорею и плохой запах, особенно в таких местах как шея, подкрыльцовые впадины и межпальцевые промежутки.
• Для оценки количества грибков большую ценность представляют цитологические методы, такие как выявление полос на лейкопластыре.
• Диагноз "дерматита Malassezia" подтверждается клиническими и микологическими реакциями на противогрибковое лечение.

введение

Дрожжевой грибок Malassezia pachydermatis вот уже более 40 лет связывают с наружным отитом у собак (1). Одно из наиболее важных достижений в дерматологии собак, правда, еще требующее доказательства - открытие, что М. pachydermatis можно выделить из пораженной кожи собак и что в таких случаях может быть эффективна противогрибковая терапия. Первые сообщения о том, что теперь известно как "дерматит Malassezia", приписываются Dufait (2), но потенциально важная в заболевании роль дрожжевого грибка была широко признана только в последние 3-4 года. Эта статья дает обзор современных знаний о М. pachydermatis и о его взаимодействии с хозяином-собакой, учитывая клинические, диагностические и терапевтические аспекты.

род malassezia

Дрожжевые грибки Malassezia характеризуются толстой, многослойной клеточной стенкой и размножаются посредством бластоконидий повторяющимся монополюсным почкованием (Рисунок 1). Они способны утилизовать липиды как источник углерода: и в основном их можно выделить с кожи млекопитающих и птиц. Таксономия этого рода более 100 лет вызывала разногласия в оценках. В своем роде М. pachydermatis уникален: он, как правило, хорошо растет на обычной микологической среде без липидов, однако, при добавлении в среду липидов его рост усиливается. До последнего времени все липидозависимые грибки Malassezia имели одно название М. furfur, несмотря на открытие морфологических и серологических различий между штаммами (3-5). Совсем недавние исследования грибков Malassezia путем анализа их геномов и другими молекулярными методами подтвердили значительное разнообразие среди липидозависимых видов, и теперь таких видов открыто шесть - М. furfur, М. sympodialis, М. globosa, М. obtusa, М. restricta и М. slooffiae (6-8).

рисунок 1 препарат м. padlydermatis, иллюстрирующий с помощью трансмиссионной электронной микографии зачаточный рубец и толстую клеточную стенку с внутренними спиралями.

Отмечена вариабельность во флоре Malassezia у различных биологических видов хозяина. Так, М. pachydermatis распространен широко, особенно среди плотоядных (9). Липидозависимые виды, включая М. sympodialis, могут быть выделены у кошек (10). Отметим, что собаки редко, (а возможно никогда) не колонизируются другими видами Malassezia, кроме М. pachydermatis (9-11).

носительство м. pachydermatis у здоровых и больных собак

М. pachydermatis - привычный обитатель кожи и слизистой здоровых собак (1,12-14). При исследовании 40 здоровых собаках (14) грибок чаще всего выделяли из области губ (80% животных), межпальцевых складок кожи (60%), из слизистой (52,5%) и наружного слухового прохода (32,5%). В исследовании 8-ми здоровых биглей, проведенном раньше и более протяженном во времени, было установлено "постоянное" носительство М. pachydermatis - на основании выделения грибка по меньшей мере в пяти из 6 случаев с интервалами в 2 недели. У 7-ми и у 3-х собак грибок обнаружен соответственно в наружном слуховом и заднем проходах (11).

У собак с кожными заболеваниями, связанными с М. pachydermatis, по сравнению со здоровыми собаками в 100-10.000 раз увеличивается плотность кожных популяций (15). Однако, есть породы, более других предрасположенные к "дерматиту Malassezia". Так, у здоровых бассет- хаундов кожные популяции грибка были намного выше, чем у здоровых собак других пород, что как раз может отражать чувствительность этой породы к данной болезни (15). Популяции М. pachydermatis на носу, крайней плоти и вульве у пораженных собак также превышали таковые у здоровых собак, указывая на то, что факторы, вызывающие развитие аномально высоких кожных популяций, способствуют пролиферации грибка и на некоторых участках слизистой (15). Некоторые собаки с атоническими заболеваниями также имеют аномально высокие популяции М. pachydermatis как в пораженных (16), так и в непораженных областях (17).

Увеличение в кожных популяциях других, сопутствующих видов бактерий, в частности S. inlermedius, часто наблюдают у бассетхаундов и иных пород, страдающих кожными заболеваниями, связанными с М. pachydermatis (18,19). Предполагая, что бактериальная инфекция в таких случаях тоже может внести свой вклад в патогенез заболевания, предприняли исследование местных лечебных препаратов, уменьшающих как бактериальные, так и грибковые популяции и признанных клинически самыми лучшими для антибактериального и антигрибкового лечения. При этом исследователи выдвинули гипотезу, что термин "дерматит Malassezia" может быть в таких случаях неподходящим, потому что он не учитывает потенциально важную роль бактерий.

Плохо понятны факторы, благоприятствующие пролиферации М. pachydermatis на коже собаки и его переходу от непатогенного микроорганизма к явно патогенному. Вероятнее всего здесь играют роль расстройства физических, химических или иммунологических защитных механизмов, которые в нормальном состоянии ограничивают микробную колонизацию кожи. Ряд пород явно предрасположен к "дерматиту Malassezia". Кроме уже упомянутых бассет-хаундов, это таксы, коккер- спаниели, Шотландские белые терьеры, миниатюрные пудели и австралийские шелковистые терьеры - как очевидно, географические границы достаточно велики (2, 20-22). Зато нет зависимости от возраста и пола, и кожное заболевание, связанное с М. pachydermatis, может развиться как у молодых, так и у старых сук и кобелей.

Во многих, но не во всех случаях "дерматита Malassezia" у собак диагностируются сопутствующие заболевания: аллергия, эндокринные расстройства и кератинизация, которые, как полагают, благоприятствуют развитию пиодермии (19, 20, 23). Связь между этими заболеваниями, грибковой колонизацией и инфекцией неясна, тем не менее лечение сопутствующего заболевания у некоторых собак может предотвратить рецидивы или снизить их частоту. Однако, в некоторых случаях, нельзя определить другие заболевания.

На распространенность этих болезней влияют также и климатические факторы. Ярко выраженные сезонные изменения в температуре и влажности в различных географических зонах позволили клиницистам предположить, что влажная, жаркая погода может благоприятствовать пролиферации грибков на коже, в то время как сухие погодные условия могут помешать ей. Чтобы подтвердить эти интересные наблюдения, требуются более детальные эпидемиологические исследования.

доказательство патогенной роли м. pachydermatis в заболевании кожи у собак

Доказательства, подтверждающие патогенную роль М. pachydermatis в заболевании кожи у собак, пока в большинстве своем косвенны. Некоторые клиницисты пришли к выводу о патогенности грибка на основании наличия большого количества дрожжевых клеток при цитологическом анализе и той реакции, которая следовала в ответ на местную или системную противогрибковую терапию (2,19, 24). Многие из больных собак недостаточно реагировали на проведенное ранее антибактериальное, антипаразитарное и глюкокортикоидное лечение. Эти наблюдения подтвердили исследованием с использованием детергентов (18). Клинические реакции у 33 бассетхаундов с себорейным дерматитом, вызванным М. pachydennatis, относились к микробным популяциям кожи, определенным до и после обработки кожи моющим средством - использовали шампуни, содержащие миконазол-хлоргекендин или селен. После воздействия миконазол-хлоргексидина у больных явно улучшались клинические реакции и уменьшалось число микробов, из чего следует, что кожная инфекция М. pachydermatis и/или вызванная другими бактериями играла важную роль в развитии себорейного дерматита у данных животных.

Однако, такой эмпирический подход к лечению имеет ограничения. Дело в том, что некоторые противогрибковые препараты обладают побочным действием. Например, известно, что кетоконазол обладает противовоспалительным действием (25), а шампунь с миконазолом/ хлоргексидином - антибактериальным (18). Возможно также, что увеличение популяции грибка не обязательно служит предпосылкой необходимости проведения лечения, направленного против Malassezia. Например, популяции М. furfur у людей с себорейным дерматитом обычно сравнимы с таковыми у лиц со здоровой кожей, но это заболевание хорошо реагирует на лечение против Malassezia (26). Неясно, отражает ли это побочные эффекты противогрибковых препаратов или аномальную реакцию хозяина на дрожжевой грибок.

клинические проявления

Рисунок 2 Эритема наружного уха у бассет-хаунда с себорейным дерматитом, связанным с М. pachydemlatis.

Рисунок 3 ярко выраженная эритема, алопеции и лихенизация подкрыльцовых впадин и передних лап у терьера Джек Расселла с дерматитом, связанным с М. pachydennatis.

Рисунок 4 Алопеции, тяжелая эритема, лихенизация и гиперпигментация в подкрыльцовых ямках шотландского белого терьера с атоническим заболеванием и дерматитом, связанными с М. pachydermatis. Отметьте наличие утолщенной, загрубевшей кожи в средней части передней лапы.

Рисунок 5 Эритема кожи межпальцевых промежутков и тусклость шерсти у бассет-хаунда с себорейным дерматитом, связанным с М. pachydermatis.

Рисунок 6 Алопеция, тяжелая эритема и жировая экссудация в передней части шеи бассет-хаунда с себорейным дерматитом, связанным с М. pachydermatis.

Рисунок 7 Тяжелое кожное заболевание, проявившееся распространенной, главным образом брюшной алопецией, гиперпигментацией и лихенизаиией у собаки-метиса с атопическим заболеванием, блошиным аллергическим дерматитом и дерматитом, связанным с М. pachydennatis.

Поражения кожи, которые, как считают, связаны с М. pachydermatis, могут быть локализованными или генерализованными. Пораженные участки обычно включают наружный слуховой проход, морду, переднюю часть шеи, подкрыльцовые ямки, паховую область, межпальцевые складки кожи или участки опрелости (Рисунки 2-7). Наиболее часто заболевание характеризуются эритемой, алопецией и различными степенями чешуйчатой или жировой экссудации. В хронических случаях часто наблюдают лихенизацию и гиперпигментацию. Зуд варьирует от слабого до исключительно тяжелого. Зуд морды с возбуждением - необычное проявление дерматита, вызванного Malassezia. Таким образом, дерматит при Malassezia может иметь сходство или возникать в связи с аллергическими заболеваниями, инвазиями эктопаразитами, или дефектами кератинизацин.

диагностика

Строгие диагностические критерии для дерматита, вызванного Malassezia, не установлены. Однако, автор считает, что такой диагноз, оснований на современных знаниях, уместен, когда собака с повышенными популяциями М. pachydermatis на пораженной коже демонстрирует хорошую клиническую н микологическую реакцию на соответствующую антигрибковую терапию. Для определения дрожжевого грибка можно использовать цитологические, патогистологические методы и культивирование.

Цитология позволяет быстро оценить популяции М. pachydermatis. Автор предпочитает методику с использованием полос лейкопластыря: прозрачный лейкопластырь прикрепляют к пораженной коже, затем снимают, окрашивают методом Diff-Quik и исследуют под микроскопом с увеличением в 100 раз. Дрожжевой грибок обладает характерной морфологией - имеет форму "земляного ореха" (Рисунок 8). Используя этот метод, редко находят просто случайные клетки М. pachydermatis на здоровой коже туловища. Популяции рассматривают как повышенные. только если этот грибок легко обнаруживается (16). Важно выбрать лейкопластырь, который устойчив к процессу окраски; некоторые пластыри при окрашивании сворачиваются и разрушаются, затрудняя исследование и интерпретацию результатов. Автор предпочитает пластырь типа скоч (3M), но, чтобы найти подходящий материал, может потребоваться экспериментирование с различными, доступными для врача пластырями. Альтернативные цитологические методы - сухие соскобы и мазки-отпечатки.

Рисунок 8 Препарат с полосами на лейкопластыре. Можно видеть многочисленные клетки М. pachydennatis среди ороговевших клеток.

Метод контактных чашек Петри (Рисунок 9) позволяет количественно оценить культуры, которые легко получить в клинических случаях; небольшие чашки с агаровой средой прикладывают к пораженным участкам кожи на 10 секунд и затем инкубируют при 32-37° С в течение 3-7 дней (16). Подсчет количества М. pachydermatis дает показатель плотности грибковых популяций, который хорошо коррелирует с количествами, полученными при соскобах в чашки (27). Можно использовать агар Сабуро с декстрозой, но автор предпочитает среду с добавкой липидов - модифицированный агар Диксона. На этой среде М. pachydermatis образует отчетливые желтые или желтовато-коричневые цельные (т.е. круглые, если на них смотреть сверху), слегка возвышающиеся или сильно выпуклые колонии диаметром 1-1,5 мм через 3 дня после инкубации при 32°С (Рисунок 10) (28). Эта среда поддерживает рост случайных, более липидозависимых вариантов М. pachydermatis и также обеспечивает выделение липидозависимых видов Malassezia, найденных у кошек (10, 29). Подсчет колоний на контактных чашках Петри следует интерпретировать, учитывая анатомическое строение участка, с которого взят образец. У здоровых собак популяции в подкрыльцовой ямке и паховой области обычно меньше, чем одна колониеобразующая единица (cfu)/cm², зато обширные популяции можно обнаружить в складках губ и коже межпальцевых промежутков (14). Существует также разница в "нормальных" популяциях в зависимости от породы: при использовании контактных чашек Петри плотность популяций в подкрыльцовых ямках некоторых здоровых бассет-хаундов была показана превышающей 10 cfu/cm² (30). Такие данные подчеркивают значение реакции собак на проводимое лечение в качестве диагностического критерия при дерматите, вызванном Malassezia (Рисунок 11).

Рисунок 9 Контактные чашки Петри. Видно много колоний М. pachydermatis, что указывает на высокую плотность кожных популяций.

Рисунок 10 М. pachydermatis на модифицированном агаре Диксона. Колонии желтовато-коричневые. Цельные и слегка возвышающиеся над поверхностью. В среде культивирования присутствуют преципитаты.

Грибок можно продемонстрировать также в ороговевшем слое эпидермиса с помощью микроскопического исследования образцов кожной биопсии, хотя этот метод может оказаться и недостоверным (Рисунок 12) (19). Другие характерные черты - гиперплазия эпидермиса и межклеточный отек, а также смешанный поверхностный периваскулярный инфильтрат из мононуклеарных клеток, нейтрофилов и/или эозинофилов. В некоторых случаях, наблюдаемых автором, грибки, идентифицированные цитологически, не были, однако, обнаружены в гистологических срезах - возможно, вследствие разрушения слоев ороговевшего слоя во время обработки. Таким образом, идентификация грибка должна побудить к пробной терапии, но недостаточная визуализация его в гистопатологических срезах тоже не исключает его присутствия и потенциальной значимости.

лечение

Терапевтические задачи - снижение популяций грибка и бактерий на коже и коррекция любого существующего заболевания(ий), благоприятствующего развитию инфекции. Поверхностная локализация грибка в пределах ороговевшего слоя кожи делает организм чувствительным к местной терапии. Местная терапия также желательна в большинстве случаев из-за экссудации и неприятного запаха. Проведенное недавно автором исследование показало, что эффективным лечебным средством при дерматите у собак, связанном с М. pachydennatis, оказался шампунь с 2% миконазолом/ 2% хлоргексидином (18). Этот шампунь проявил прекрасные обезжиривающие, антибактериальные и антигрибковые свойства, когда применялся каждые 3 дня в течение 3-х недель. Другие местные препараты, великолепно помогающие в некоторых случаях - сульфид селена, хлоргексидин, энилконазол и перекись бензола. Для лечения очаговых поражений пригодны многие кремы и мази, содержащие азол.

Рисунок 11(а) Ищейка с эритемой на морде, а также алопецией, гиперпигментицией и лихенизацией, связанными с М. pachydermatis.

(b) Та же собака через 4 недели после лечения шампунем с 2% миконазолом / 2% хлоргексидином. Налицо яркая клиническая картина с исчезновением воспаления и выраженным восстановлением роста волос.

Можно применять также системное лечение, особенно если владелец собаки не в состоянии или не хочет ее купать или если симптомы заболевания очень тяжелы. Обычно эффективен кетоконазол, когда он дается перорально в дозировке 2,5-10 мг/кг дважды в день в течение 7-14 дней. Однако этот препарат в большинстве стран не лицензирован для применения в лечении собак. Были также сообщения о его неблагоприятных воздействиях, включая тяжелые гепатотоксические реакции. Лучше переносится итраконазол, есть примечательные сообщения, что он эффективен, когда дается в дозировке 5 мг/кг один раз в день (25). Системная антибактериальная терапия особенно необходима, когда применяется местный препарат, не обладающий антибактериальным действием.

Рисунок 12 Образец кожной биопсии с многочисленными микроорганизмами М. pachydermatis внутри ороговевшего слоя кожи у собаки с дерматитом, связанным с дрожжевым грибком (окраска метенамин серебром).

Когда, несмотря на успешную антигрибковую терапию, реакция на лечение недостаточна или клинические признаки рецидивируют, больного следует оценивать по сопутствующим заболеваниям. В некоторых случаях причива рецидивирующего характера болезни неясна, и требуется пожизненное поддерживающее лечение для контроля заболевания. В таких случаях местная терапия часто предпочтительнее системной терапии кетоконазолом.

выводы

Хотя налицо постоянно растущий комплекс косвенных доказательств кэтогенной роли дрожжевых грибков у собак, пока еще невозможно окончательно установить, что М. pachydermatis является возбудителем поверхностного микоза у этого вида животных. Тем не менее ясно, что собаки с дерматитом и большими популяциями М. pachydermatis дают прекрасные клинические реакции на антигрибковую терапию. Поэтому при воспалительных заболеваниях кожи у собак следует, как правило, оценивать плотность кожных популяций М. pachydermatis, а вопрос о специфической терапии нужно рассматривать, если количества грибка ненормально высоки.

ссылки

1. Gustafson, B. A. Otitis externa in the dog. A bacteriological and experimental study. Stockholm: Royal Veterinary College, 1955: 117p.
2. Dufait, R. Pityrosporon canis as the cause of canine chronic dermatitis. Veterinary Medicine/Small Animal Clinician 1983; 78: 1055­7.
3. Cunningham, A. C., Leeming, J. P., Ingham, E., Gowland, G. Differentiation of three serovars of Malassezia furfur. Journal of Applied Bacteriology 1990; 68: 439­46.
4. Midgley, G. The diversity of Pityrosporum (Malassezia) yeasts in vivo and in vitro. Mycopathologia 1989; 106: 143­53.
5. Yarrow, D., Ahearn, D. G., Kreger Van Rij, N. J. W. Genus 7. Malassezia. Baillon, 1984.
6. Guйho, E., Midgley, G., Guillot, J. The genus Malassezia with description of four new species. Antonie van Leeuwenhook 1996; 69: 337­55.
7. Guillot, J., Guйho, E. The diversity of Malassezia yeasts confirmed by rRNA sequence and nuclear DNA comparisons. Antonie van Leeuwenhoek 1995; 67: 297­314.
8. Simmons, R. B., Guйho, E. A new species of Malassezia. Mycological Research 1990; 94: 1146­9.
9. Guillot, J., Chermette, R., Guйho, E. Prevalence of the genus Malassezia in the Mammalia. Journal de Mycologie Mйdicale 1994; 4: 72­9.
10. Bond, R., Anthony, R. M., Dodd, M., Lloyd, D. H. Isolation of Malassezia sympodialis from feline skin. Journal of Medical and Veterinary Mycology 1996; 34: 145­7.
11. Bond, R. Malassezia pachydermatis colonisation and infection of canine skin [PhD]. London: University of London, 1996: 215p.
12. Kennis, R. A., Rosser, E. J., Olivier, N. B., Walker, R. W. Quantity and distribution of Malassezia organisms on the skin of clinically normal dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 1996; 208: 1048­51.
13. Hajsig, M., Tadic, V., Lukman, P. Malassezia pachydermatis in dogs: significance of its location. Veterinarski Arhiv 1985; 55: 259­66.
14. Bond, R., Saijonmaa Koulumies, L. E. M., Lloyd, D. H. Population sizes and frequency of Malassezia pachydermatis at skin and mucosal sites on healthy dogs. Journal of Small Animal Practice 1995; 36: 147­50.
15. Bond, R., Lloyd, D. H. Skin and mucosal populations of Malassezia pachydermatis in healthy and seborrhoeic Basset hounds. Veterinary Dermatology; 8: 101­106.
16. Bond, R., Collin, N. S., Lloyd, D. H. Use of contact plates for the quantitative culture of Malassezia pachydermatis from canine skin. Journal of Small Animal Practice 1994; 35: 68­72.
17. White, S. D., Bourdeau, P., Blumstein, P., Ibish, K., Scott, K. V., Salman, N. D. Comparison via cytology and culture of carriage of Malassezia pachydermatis in atopic and healthy dogs. Proceedings of the Third World Congress of Veterinary Dermatology. Edinburgh, 1996: 37.
18. Bond, R., Rose, J. F., Ellis, J. W., Lloyd, D. H. Comparison of two shampoos for treatment of Malassezia pachydermatis-associated seborrhoeic dermatitis in Basset hounds. Journal of Small Animal Practice 1995; 36: 99­104.
19. Mason, K. V., Evans, A. G. Dermatitis associated with Malassezia pachydermatis in 11 dogs. Journal of the American Animal Hospital Association 1991; 27: 13­20.
20. Bond, R., Ferguson, E. A., Curtis, C. F., Craig, J. M., Lloyd, D. H. Factors associated with elevated cutaneous Malassezia pachydermatis populations in dogs with pruritic skin disease. Journal of Small Animal Practice 1996; 37: 103­7.
21. Mason, K. V. Seborrhoeic dermatitis ­ the aetiology rediscovered. Veterinary Dermatology Newsletter (British Veterinary Dermatology Study Group) 1992: 6­12.
22. Plant, J. D., Rosenkrantz, W. S., Griffin, C. E. Factors associated with a prevalence of high Malassezia pachydermatis numbers on dog skin. Journal of the American Veterinary Medical Association 1992; 201: 879­85.
23. Scott, D. W., Miller, W. H. Jr. Epidermal dysplasia and Malassezia pachydermatis infection in West Highland White terriers. Veterinary Dermatology 1989; 1: 25­36.
24. Larsson, C. E., Gandra, C. R. P., Larsson, M., Hagiwara, M. K., Amaral, R. C., Fernandes, W. R. Dermatitis in dogs caused by Malassezia (Pityrosporum) pachydermatis. Ars Veterinaria 1988; 4: 63­8.
25. Mason, K. V., Stewart, L. J. Malassezia and canine dermatitis. In: Ihrke, P. J., Mason, I. S., White, S. D., eds. Advances in Veterinary Dermatology, Volume 2. Oxford: Pergamon Press, 1993: 399­402.
26. Ingham, E., Cunningham, A. C. Malassezia furfur. Journal of Medical and Veterinary Mycology 1993; 31: 265­88.
27. Bond, R., Lloyd, D. H., Plummer, J. M. Evaluation of a detergent scrub technique for the quantitative culture of Malassezia pachydermatis from canine skin. Research in Veterinary Science 1995; 58: 133­7.
28. Bond, R., Lloyd, D. Comparison of media and conditions of incubation for the quantitative culture of Malassezia pachydermatis from canine skin. Research in Veterinary Science 1996; 61: 273­4.
29. Bond, R., Anthony, R. M. Characterization of markedly lipid-dependent Malassezia pachydermatis isolates from healthy dogs. Journal of Applied Bacteriology 1995; 78: 537­42.
30. Bond, R., Lloyd, D. The relationship between population sizes of Malassezia pachydermatis in healthy dogs and in Basset hounds with M. pachydermatis-associated seborrhoeic dermatitis and adherence to canine corneocytes in vitro. In: Kwochka, K., Willemse, T., von Tscharner, C., eds. Advances in Veterinary Dermatology, Volume 3. London: Butterworth Heinemann, In press.

Другие статьи этого раздела

ПРЕПАРАТЫ

ПАРТНЕРЫ

Документы